藥（yào）品生（shēng）產行業（yè）在積極貫徹 GMP 的同時，為（wéi）醫（yī）藥工業生產服務的製藥裝備行業相應提出了《製藥裝備符合藥品生產質量管理規範的通則》等指導性標準，以配合規範的實施。這裏製藥裝（zhuāng）備所提出的“符合”與製藥行業的“貫徹”表達出製造方和使用方兩者有著不“符合”就不能很好的（de）“貫徹”，要“貫徹”就必須“符合”的不可分割的聯係。在討論分離機械產品符合 GMP 問題前，先了（le）解（jiě）一下製藥行業 GMP 的實施情況，再從製藥裝備（bèi）產品符合 GMP 角度來探討分（fèn）離機械符合 GMP 的問題。
製藥行業實施GMP的概況
GMP源自 1962 年（nián）美國 FDA 為保證藥品生產（chǎn）質量的管理需要應運而生（shēng）的，1969 年世界衛生組織（WHO）將 GMP 推向了世界，我國在 1988 年公布 GMP 後又先後進行了兩次修訂，GMP 真正得（dé）到（dào）廣泛重視和強化實施是在 1998 年修訂以（yǐ）後（hòu）。GMP 在（zài）製（zhì）藥行業裏有著很強的權威性和約束性，其強製貫徹的（de）力度之大前所未有，國家和企業都投入了相當巨大的精力、財力、物力和人力，國內未取得藥品 GMP 認證的企業（yè）被叫（jiào）停；通過GMP 認證的藥品生產企業，其（qí）設施、設備、工藝技術等被大幅更（gèng）新，生產環境（jìng）、生產條件得到了比較徹底（dǐ）的改變，藥品生（shēng）產安全（quán）和藥品（pǐn）質量有了明顯的提高，對藥品生（shēng）產（chǎn）企業可（kě）以說經過的是脫胎換骨（gǔ）的變化。從 GMP 的貫徹情況來看，我國實行的 GMP 是以世（shì）界衛生組織 WHO 推薦給各國指導實施的“國際化”範本為基（jī）礎製（zhì）而定的，與美歐等發達國家實行（háng）的 cGMP 又稱動（dòng）態藥品生（shēng）產質量管理規範）還（hái）有著較大差距，關（guān）鍵是（shì）靜（jìng）態（tài）過程管理和動態（tài）過程管理的（de）區（qū）別。就我國（guó） GMP 的（de）實（shí）施水平而言，隻能說明我國藥品的生產管理與國（guó）際接上了軌，在國際貿易中（zhōng）我國的“GMP 認證”還尚缺乏發達國家的認可，所以 cGMP 就成為我國藥品生產管理（lǐ）轉向全過程質量控製（zhì）與（yǔ）更為有效的實施目（mù）標。2006 年國內出（chū）現的“欣（xīn）弗”事件，是某藥企不（bú）嚴格貫徹滅菌規（guī）程（chéng）的一個典型事例，因此迫切需要 GMP 朝著（zhe）“治本”方向深化，國家也正在加大整治力度，2006 年（nián）國家藥品監（jiān）督專項行動收回 86 張 GMP 證書，有些（xiē）企業受利益驅使，取證（zhèng）中出現借用設備或（huò）儀器應付，過後又停用，其危（wēi）及公眾用藥的安（ān）全。國內中藥、獸藥、食品（pǐn）行業（yè）也（yě）都在采用 GMP的管理方法，據悉國家食品藥品監督管理局（jú）已有組織製（zhì）定 cGMP 的考慮。因此，“十一五”期間製藥行業還將麵臨質量（liàng）管理的再次上台階（jiē）。
符合GMP是製（zhì）藥裝備發展的基本（běn）原則
藥品的生產和生（shēng）產質量與製藥設備的因（yīn）素息息相關（guān），GMP 的意義（yì）是（shì）把影響藥品生產質量的（de）人為差錯減到最低，防止一切對藥物的汙染、交叉汙染（rǎn）和使藥品質量下降的發生，確保（bǎo）藥品安（ān）全和生產（chǎn）質（zhì）量的萬無（wú）一失，因此決定了製（zhì）藥裝備的發展（zhǎn）也必須符合這個（gè）原則。
製藥設備在作為藥品生產手段的同時，又是不可忽視的汙染（rǎn）因素之一（yī）。美 FDA 曾針對汙染輸液所至觸目驚心的（de）藥難事件（即發生在 20 世紀 60 年代一（yī）度（dù）頻頻爆發的敗血症案）展開調查，得出的結論出乎（hū）意料，並非是 企業沒做無菌檢查或違反藥事法規，而是在於無菌檢查本身的局限性、設備或係統設計的缺陷（xiàn）以及生（shēng）產過程的偏差，導致如：（1）設備上的壓力表及溫度顯示與實際部位（wèi）的需要並（bìng）不一致而未達到滅菌要求；（2）設備密封缺（quē）陷（xiàn）導致藥品再次受汙染等（děng）。另外出現問（wèn）題還涉及製造設備的材料、所使用的（de）介質、設備的（de）結構（防（fáng）靜電、防爆、密封、潤滑、清洗結構）、操作方法以至設備排放（散塵、散熱、廢氣、廢水）等。由於製藥加工設備的設計（jì）、製造、使用等環節都（dōu）可能存在引發汙染（rǎn）和交叉汙染的潛在危險，FDA 將其原因歸結為“過程（chéng）失控”，故提出（chū）對藥品生產（chǎn）環節進行管理和對生產設備進行驗證的（de）規定，誕生了（le）GMP，使製藥用設備區別於一般用途機械而處在受監控的狀（zhuàng）態，這是 GMP 對製藥（yào）生產（chǎn）設備的明確觀點。鑒於GMP 有對製藥設備的專門要求，以及製藥設（shè）備所涉（shè）及的各種（zhǒng）藥物性狀（zhuàng）（熱敏性、黏附性、吸濕性、揮發性（xìng）、反應等）、劑（jì）型（膜劑、膏劑（jì）、栓劑（jì）、氣霧劑、輸液劑、片（piàn）劑、膠囊微丸劑等）、製藥工藝方法或過程（反（fǎn）應（yīng）、結晶、發酵、蒸餾、萃取、分離、濃（nóng）縮（suō）、真（zhēn）空及微波幹燥、篩分、濕熱及幹（gàn）熱滅菌、粉碎、切製、選（xuǎn）別、洗烘（hōng）、潤炒、藥用純（chún）水（shuǐ）及純蒸汽製取）等，使（shǐ）得製藥（yào）裝備成為一個跨（kuà）學科、融（róng）合（hé）多領域技術（shù）、多元化產品的特殊性行業。在（zài）製藥企業中都設有 GMP 驗證的（de）專門組織或機構，設備（bèi）驗證已成為製藥企業在設備購置（zhì）或投（tóu）用前進行的例行工作，並正在成為對（duì）質量更具說服力的（de）一種市場認（rèn）可方式（shì），無形中成了使（shǐ）用方（fāng）選（xuǎn）擇、評價製藥機械產品的一種手段（duàn）。驗證驅使裝備（bèi）製造企業（yè）間的產品競爭更加激烈，使製（zhì）造方不得不關注自己產品的性能和水平，設備的驗證（zhèng）讓企業感受到了產品生產與市場的接軌和 ISO 所提出（chū）的社會責任標準的內涵。
為引導製藥裝備行業內 GMP 的（de）開（kāi）展，行業（yè）相繼製定（dìng）了《製藥裝備（bèi）符合藥品生產質量管理規範的通則》、《製（zhì）藥機械（設備）驗（yàn）證導則》等指導（dǎo）性標準。隨著 GMP 的發生，產生了 URS（用戶（hù）需（xū）求標準）、CIP（在位清洗）、SIP（在位滅菌）、TTW（穿牆隔離技術）、無塵對接（jiē）傳遞係統、不見陽光的結構等（děng）許多新的設計方法和新的行業術語。GMP 對製藥設備的要求基本可歸納（nà）有以下方麵：
（1）淨化、清洗和滅菌（jun1）方麵：淨化，對設備來講包含兩（liǎng）層意思，即設備自身不對生產環境形成汙染及不對藥物安全構成威（wēi）脅；清洗（xǐ）和滅菌，設備的在位清洗和在位滅菌技術（指係統或機（jī）構在（zài）原安裝位置不作任何移動和改（gǎi）變條件下進行清洗或滅菌的功（gōng）能）是有效控製交叉汙（wū）染的方法，但需設備結構上與控製上的技（jì）術支持。
（2）材質、外觀和安全設計（jì）方（fāng）麵：製造設備的材料不得對藥品性質、純（chún）度、質量產生影響，應無毒、耐腐蝕且不與所接觸物質發生化學反應，不產生吸附作用，不產生微粒；外觀的簡潔是達到完全清洗或清潔目的的前提（tí）條件（jiàn）；安全保護也包含了兩層意思，一是從藥物（wù）安全講，設備（bèi）不（bú）得使藥（yào）物（wù）性質（zhì）和（hé）質量發（fā）生改變；二是設備（bèi）操作和運行的安全及保護性能。
（3）結（jié）構設計方麵：設（shè）備中機械動力構件與物料等接觸的情況很多（duō），常常（cháng）又是結構設計上很難處（chù）理的（如粉體混合、動軸密封（fēng）等與藥（yào）物接（jiē）觸（chù）部分的（de）不良結構極易形成汙染）。此外，還涉及到簡潔（jié）和光滑設計、潤滑結構和（hé）潤滑劑的選擇、局部百級（jí）空氣層（céng）流淨化、設備使用中自身因素對環境和藥物的影響（xiǎng）與威脅（xié）等方（fāng）麵，都是結（jié）構設計須十分注意的。
（4）在（zài）線檢測、控製和（hé）驗證方麵：在（zài）線檢（jiǎn）測、控製（zhì）是滿足安（ān）全和連續化生產的條件，需要（yào）數顯、分析、記錄、程控、報警等先進技術（shù）的應用。驗證是對製藥設備質（zhì）量進行係統確認的有文件證明的活動，其包括（kuò）設計（jì）確認、安裝確認、運行確認（rèn）和性能確認 4 個階段（duàn），使用方對設備要經過以上驗證，合格後方可投入使用，製藥裝（zhuāng）備製（zhì）造方在研發階段就必（bì）須注重產品（pǐn）設計要符合 GMP。
（5）相關（guān）公用工程方麵：設備不是獨（dú）立存在的，製藥設備所用介質（水、氣、汽等（děng））和（hé）設備發散因素對藥品生產的安全也（yě）有（yǒu）著不可忽略的影響，同樣，也涉及到（dào）與製藥設備配套設施、設備的接口（工藝口、驗證口、取樣口、 檢修口等）。
麵對 GMP，希望製藥設備（bèi）設計滿足藥品安全（quán）生產“零缺陷”的要求，有些（xiē）要求對於機（jī）械結（jié）構設計（jì）來說近於苛刻。諸（zhū）如：（1）容器內（nèi）零（líng）部（bù）件（jiàn）結構應無滯留物料的死角； （2）動軸的密封不得向物料一側滲漏；（3）如（rú）何實現 CIP與 SIP；（4）減少工序暴露；（5）避免工（gōng）藝上、傳遞上或設備操作上所產生的交叉汙染；（6）實現連續化、無菌（jun1）化“不見陽光”的密閉生產係統；（7）防止人為差（chà）錯。從（cóng） GMP 對製藥（yào）設（shè）備的嚴格要求來講，給了（le）製藥裝備結構與功能上很大的研發和改（gǎi）進的空間，形（xíng）成了製藥裝備“十一五”期間（jiān）以技術（shù）創新和現代（dài）技術應（yīng）用為主的競（jìng）爭發展時期。
分離機械如何滿足GMP的討論
分離機械是藥品生產領域中原料藥生產過程的主要工（gōng）序設備，製藥生產上使用的最多分離（lí）機械為離心機，其設備有：三足式（shì）、螺旋式（shì）、管式、碟（dié）片式、旁（páng）濾式（shì）、吊袋式等型式的離心機等。由於使用環境、料液性（xìng）質和工藝條件的特殊性，作為藥用的離心機就（jiù）需要在設計上有更多地考慮，如材料、結構、物料輸入輸出方（fāng）式、安全性、勞動強度、控製、清洗或消毒滅菌等要適應（yīng）和滿足藥品（pǐn）生產（chǎn）工藝的要（yào）求。在實施 GMP 過程中，製造企業為適應藥品生產，曾為減少人工汙染和減輕勞動強度研發（fā）了（le）提袋式離（lí）心機；為解決藥物的多種腐蝕性和黏附性研製了（le）塗聚（jù）苯硫醚離心機；為適於細、粘性（xìng）物料還研製出旁側（cè）過濾、無濾餅阻力過濾（lǜ）的旁濾式離心機等產品。
藥用離心機（jī）有對生產中換批、換品種時（shí）有清洗、滅菌要求，而（ér）一般用途離心機卻不是主要（yào）的。尚具備（bèi）能夠真正意（yì）義上的 CIP、SIP 功能的（de）離心（xīn）機幾乎沒有，設計上缺少清（qīng）洗、滅菌的裝（zhuāng）置和工藝（yì）接口、驗證口（kǒu）等，轉鼓（gǔ）內部不易被完全清洗（xǐ）也是主要問題。較多的離心機多考慮由人工（gōng）清洗機器（qì）內部（bù），當然不否認人工清洗的洗淨效果，但作為藥用設備應從防止各種汙染源（yuán）、避免再次受到汙染的角（jiǎo）度考慮，CIP、SIP 被證實是最（zuì）有效的方案。在（zài）藥品生產中（zhōng）離心機的清洗通（tōng）常要每班或每批進行，滅菌一般（bān）是每幾批確定為一個（gè）滅菌周期，每次滅菌要經清洗、吹淨、通蒸（zhēng）汽並持續（xù）數（shù）小時完成。按照（zhào） GMP 思（sī）路，我（wǒ）們對藥用離心機具有的清（qīng）洗、滅菌功能和其實際清洗、滅菌的效果不能看作是一回（huí）事，其功能的效果必須要（yào）通過（guò）驗證加以證實，離心機的清洗滅（miè）菌需要建立一個由生物指示劑和熱（rè）電偶等組成的（de）驗證係統。
藥用離心機的使用功（gōng）能需求是製造者最為關注的問題，就製藥行業使用的情況看，因藥物的物質種類繁多、性狀的差異很大，從藥物製（zhì）備（bèi）來說，物料粉碎（suì）得細對藥物有效成分（fèn）析出有利，相應（yīng）提取率會越好，但藥渣黏度相對會越大，造成固液分離難度增大，成為困擾分離效率與卸料的難題，使得一部分離心機不適用。相對而言，刮（guā）刀式（shì）卸料是一種較有效（xiào）的方（fāng）法，但（dàn）刮刀式離心機在進料的自（zì）動（dòng）控製、有效清除殘渣層和 CIP 功能上尚需優化。為防止汙（wū）染可考慮對（duì）離心機傳動部分與工作部分隔離安裝不（bú）同潔淨室區的“穿牆”結構的設（shè）計，國外已（yǐ）有全密（mì）閉離（lí）心幹燥機將離（lí）心、洗滌（dí）、幹燥過程和裝（zhuāng）料工藝集中設計在（zài）一（yī）個設備中，脈衝氣體 100%下料，消除（chú）藥物暴露的（de）隱患，主要可用於無菌、高活性（xìng）等產品，克服了離心機不能（néng）徹（chè）底幹燥的問題，實現了密閉加高效的生產工藝。此外，在努力減輕勞動強度與減少周轉上，提（tí）袋式、翻袋式和旁濾式離心（xīn）機是一種效（xiào）率較高、可（kě）保證晶粒完整（zhěng）的機型。在連（lián）續化（huà）生（shēng）產的思路啟發下，可（kě）考慮多（duō）工序或多工步（bù）合一的設計，固相沉澱和液相過（guò）濾功（gōng）能合一的分離機械將有利於提高過濾分離效果，也規避了為提升離心機分離因數所受材料（liào）強度和轉速的限（xiàn）製。另外，發酵是製藥的重要（yào）工藝，全發（fā）酵液萃取在國外已進入工業化，我國仍是空白，實現全發酵液萃（cuì）取高效破乳劑及三相分離機是關鍵（jiàn）。
企業在經曆 GMP 實施（shī）過程後，開始設法解決離心機操作靠使用者經驗為主、物料轉移（yí）、清洗靠人工等問題，也著（zhe）眼（yǎn）與相關係統（tǒng）接口上建立自動控製功能的開發（fā）。
結語
本（běn）文從製藥行業實施 GMP 的概況入手，闡述（shù）了符合 GMP 是製藥（yào）裝備發展的基本（běn）原則，並以此（cǐ）討論了藥用（yòng）離心機。對藥用離心（xīn）機的發展，筆者認為應從這些方麵（miàn）努力：（1）了解製藥工藝需求是發展藥用離（lí）心機的前（qián）提；（2）應著力在程序自動控（kòng）製、人機隔離操作、易清潔、可消毒滅菌（jun1）結構（gòu）、在線分析和不同性狀（zhuàng）物料分離方式的研究與（yǔ）改（gǎi）進；（3）在向功能全、汙染小、控製高水（shuǐ）平、提高無菌化操作水平等方向還是大有“文章”可做（zuò）的。